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90%的临床药物开发都失败了，该怎么办？(2)

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本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：孙笃新（美国密歇根大学药学教授），翻译：阿饼，头图来自：视觉中国

我们认为，改善药物研发早期阶段——特别是在药物优化的阶段——去探索新策略，或许有助于成功。

大约30%的失败是由于毒性和副作用太大；还有10%~15%是由于药物成药性不佳，也就是说药物被人体吸收和排泄的程度不理想。

作者简介：孙笃新，?Acta Pharmaceutica ?Sinica B?北美副主编，美国密歇根大学药学院Charles Walgreen Jr. 讲席教授。

1. DuxinSun，WeiGao，HongxiangHu，SimonZhou.?Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?Acta Pharmaceutica Sinica B?2022;12:3049-3062.

每十款候选药物中，仅有一款能成功通过临床试验和监管部门的批准上市。一篇2016年的分析文章找出了导致低成功率的四个可能原因。

一、药物研发是如何进行的？

我们相信，从研发的最初阶段着手，改进药物优化的方式，能够提高成功率并最终找到更佳的药物。

图2??一闪一闪亮晶晶，满天都是小星星，明明药效很牛气，为啥九成都不行……

2. Wei Gao，…Hongxiang Hu， Duxin?Sun， et al.?Structure?tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety?Acta Pharmaceutica Sinica B?2022;12:2462-2478

I 类候选药物具有高活性/特异性；高组织暴露量/选择性。这类药物仅需低剂量就有很好的疗效，并有较低的毒性，该类药物最理想并有较高的成功率。相反，IV类药物有低活性/特异性，以及低组织暴露量/选择性，这类药物疗效低且毒性大，应该尽早终止其进一步的试验。

其中包括高通量药物筛选——比如利用机器人在实验室中完成数百万计的自动化实验，从而加速寻找有潜力的药物；利用人工智能来改善药物的设计、提前预测药物的毒性，以及精确筛选适用于某种药物的患者来开展临床试验等。

我们希望改进药物优化的过程，有望提高药物研发的成功率。但药物研发的性质也决定了药物研发不可能达到90%的成功率。不过我们相信，药物研发成功率从目前的10%~15%提高到30%~40%就足以显著减少药物研发的资金成本和时间成本，从而更快地找到治疗各种人类疾病的药物。

但是我们的研究团队认为，药物优化过程除了强调了药物的活性和特异性外，对药物的组织暴露量和选择性进行优化同样重要，也就是说，既要提高药物到达疾病的组织部位的浓度，同时又要避开健康的组织部位。

第二个方面，化合物需要具有“成药性”，也就是说它能够被人体吸收并在血液中转运，从而作用在疾病器官的特定靶点上。

图3. STAR系统提供了候选药物优化的系统性方法，将影响药物研发成功的多种因素考虑在内。

图1. 药物研发过程每进行一步，成功的可能性就更小一些

三、如何改进药物研发

无论是因为效果不好还是副作用太大，许多候选药物从未进入到批准阶段。

文章来源：《临床心电学杂志》网址: http://www.lcxdxzz.cn/zonghexinwen/2022/0728/1693.html