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乙肝在研新药GSK836，临床前对TLR8激动，与2a期临
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摘要：分析了 30 名受试者的血浆和血清，他们分别在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第22天接受安慰剂（PBO）或GSK836（BPV）（初治：PBO n=6，BPV 150mg n=6、300mg n=12；经治（使用核苷类药物
分析了 30 名受试者的血浆和血清，他们分别在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第22天接受安慰剂（PBO）或GSK836（BPV）（初治：PBO n=6，BPV 150mg n=6、300mg n=12；经治（使用核苷类药物治疗）：PBO n=2，BPV 300mg n=4）。
BPV在给药后的6小时和24小时内，在上皮间充质转化通路（p=2.75E-10）和炎症反应通路（p=4.13E-8）中观察到最显著变化。值得注意的是，检测到 IL12B、IFNg 和 IL1Ra的诱导，而 I 型 IFN 未被检测到，这提示TLR8激活。
通过纵向血清TLR8特征细胞因子PCA分析表明，这些细胞因子的升高与乙肝表面抗原的降低以及BPV暴露和ALT耀斑相关。体外试验中，转染的BPV在其他PRR中显示出TLR8的较弱激活。在免疫学研究 hTLR8 小鼠模型中，BPV使血浆和肝脏中的细胞因子升高，这与TLR8激动剂的模式相似；在野生型的影响较小。此外，IL12B 血浆对BPV的反应大于加扰的ASO或GSK404，这表明BPV在 hTLR8 小鼠模型中激活 TLR8 的特异性。
在2022年欧洲肝脏国际大会上（EASL2022），英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline）介绍了一项与在研乙肝病毒反义寡核苷酸Bepirovirsen（GSK，GSK836）新研究进展。
该研究为一种针对乙肝病毒（HBV）的反义寡核苷酸（ASO）Bepirovirsen，在临床前通过 Toll 样受体8（TLR8）具有内在的免疫刺激活性，与2a期研究的临床疗效相关。Bepirovirsen (BPV) ，是一种经过改良修饰后的反义寡核苷酸，靶向HBVRNA，包括前基因组RNA；GSK (GSK404) 是 GalNac 共轭BPV。
小番健康结语：葛兰素史克传染病乙肝在研新药管道已有4种候选药物，分别为HBV反义寡核苷酸Bepirovirsen（BPV，GSK836）2b中期；GSK4388067A第2期（靶向免疫疗法（病毒载体；佐剂重组蛋白）和直接作用抗病毒药物（葛兰素史克的Bepirovirsen））；
使用一种广义线性混合效应模型比较了每个时间点相对于基线的变化。利用平均差异倍数（Mean fold changes）和假定P值（p-values）选择用于途径分析的分析物（Enrichr）。蛋白质的一个子集用于主要成分分析（PCA）。采用一组模式识别受体（PRR）-过表达细胞系（InvivoGen）体外检测了BPV，并在TLR8人源化转基因小鼠体内验证了 TLR8 的活性。
研究人员利用 Olink Explore 1536 评估在给药后的 0.5、4、6 和 24小时收集的血浆可溶性蛋白质（仅初治组）进行同路分析；采用 Olink 96 Inflammation panel 检测平台评估第1天、第2天、第8天、第15天、第22天、第23天、第29天、第36天、第57天和第85天的血清可溶性蛋白并进行相关性分析。
2a期研究（临床试验编号：NCT0 和 NCT0）显示，与 GSK404 相比，GSK836具有与更明显的乙肝表面抗原（HBsAg）水平降低和ALT耀斑呈剂量相关，该现象提示一种假设，即GSK836优先分布到非实质细胞可能赋予免疫活性。为了研究GSK836的免疫刺激作用机制，这项事后分析在 NCT0 研究中，评估了可溶性蛋白质的变化；使用临床前模型验证其活性。
在研治疗性乙肝疫苗GSK3528869A第2期（病毒载体疫苗的初免与佐剂重组蛋白疫苗共同或顺序施用）；GSK3965193第1期（PAPD5/PAPD7抑制剂）。
乙肝在研新药GSK836，临床前对TLR8激动，与2a期临床疗效呼应
综上所述，研究人员给出结论是：本临床前研究证实了，BPV（GSK836）的TLR8激动作用。在2a期研究中，经BPV治疗改变的细胞因子/趋化因子表明，BPV通过TLR8的免疫刺激活性可能与ASO介导的乙肝表面抗原水平降低相关。这些发现支持进一步对HBsAg降低剂和TLR8激动剂组合治疗乙肝病毒的研究。
文章来源：《临床心电学杂志》 网址: http://www.lcxdxzz.cn/zonghexinwen/2022/0804/1701.html